ヒト化マウスを用いた薬効試験 | ルナパス

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免疫ヒト化マウスを用いた医薬品の有効性評価

当社が代理店を務めるInvivocueでは、免疫系ヒト化マウス（HiMice）を用いた医薬品の薬効試験を受託しています。ヒト化マウスによる様々な疾患モデルが利用可能です。

Invivocueへの試験のご依頼、ご相談はルナパス毒性病理研究所までお気軽にお問い合わせください。

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Invivocueについて

Image by National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Invivocueは、ヒト化マウス（Humanized mice）の作製と薬効試験を専門とするシンガポールのCROです。独自のヒト化マウスを用いた各種薬効試験を受託しております。

〇 Humanized Mice:

Human Immune System Mice (HiMice): ヒト免疫細胞が安定的に生着し長期生存可能なヒト化マウス
Human Liver Chimeric Mice (HepMice): ヒト肝細胞が安定的に再構築されたキメラマウス
Dual Humanized Mice: ヒト免疫系とヒト幹細胞を同時に再構築したマウス

〇ヒト化マウス疾患モデル:

担がんモデル（CDX、PDX）
移植片対宿主病モデル (GvHD)
急性呼吸窮迫症候群モデル (ARDS)
炎症性腸疾患モデル (IBD)
非アルコール性脂肪肝炎モデル (NASH)
全身性エリテマトーデスモデル (SLE)
サイトカインシンドローム（CRS）

ヒト化マウス疾患モデル
薬効試験

In vivo 薬効試験：

疾患モデル（マウス）

HiMiceモデルにおけるヒト免疫腫瘍微小環境の再現は、免疫療法薬の有効性と安全性を評価するための最も先進的で有望なプラットフォームとなっています。Invivocueでは、患者由来異種移植（PDX）または細胞株由来異種移植（CDX）を用いて腫瘍モデルを構築しています。HiMiceにおけるヒト腫瘍の増殖は、ヒト免疫系の存在下で著しく進行し、従来のヌードマウス、免疫不全マウス、同系マウスモデルと比較して、免疫チェックポイントの顕著な発現を示すことが科学的に証明されています。過去の研究成果は臨床状態をより良く反映しています。

移植片対宿主病（GvHD）は、同種造血幹細胞移植（HSCT）後にドナーT細胞が宿主組織に対して免疫応答を起こすことで発症し、軽度の皮膚発疹から生命を脅かす多臓器不全まで、幅広い臨床症状を呈します。HSCTは血液がんに対する最も効果的な治療法の一つですが、HSCTを受けた患者の約半数がGvHDの合併症を発症し、死亡率は15～30%に達します（Dignanら、2012年）。免疫抑制剤は移植片拒絶反応のリスクを軽減しますが、GvHDに対する効果的な治療法はまだ確立されていません。Invivocueでは、免疫不全マウスに成体末梢血単核細胞（PBMC）を移植する標準的な異種GvHDモデルを提供することで、研究者を支援しています。このモデルは、GvHDの病態生理を解明し、新たな治療法を試験するための貴重なツールとなります。

感染症研究に必要なバイオセーフティ封じ込めレベルの高い研究室やヒトACE2発現マウス系統は、アクセスが限られています。さらに、アナキンラやトシリズマブなどの多くの免疫調節剤はヒト特異的であり、マウスの受容体とは交差反応しないため、肺線維症、炎症、サイトカイン放出症候群（CRS）の代替モデルとして、ヒト化マウスで急性呼吸窮迫症候群（ARDS）をモデル化する必要があります。これらの急性臨床症状はCOVID-19患者によく見られるものであり、リポ多糖（LPS）、ブレオマイシン、インフルエンザA（H1N1）ウイルスなどのARDS誘発物質を用いてヒト化マウスで再現することが可能です。

炎症性腸疾患（IBD）は、主に潰瘍性大腸炎とクローン病であり、腸内細菌叢の異常、免疫応答の調節異常、環境要因など複数の因子によって引き起こされる消化管の炎症性疾患です。IBDの発症機序は完全には解明されていませんが、サイトカイン（例：IL-1β、IL-6、IL-18、TNFα、IL-17）、TH17細胞、自然リンパ球、単球／マクロファージなどの免疫学的因子が関与していると考えられています。そのため、サイトカインや免疫細胞を標的とした治療法は、IBDの治療に有効である可能性があります。Invivocueでは、ヒト化マウスに8～10日間、飲料水に溶解したデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を自由に摂取させる方法、または2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）を直腸内投与する方法により、急性IBDモデルを作製することが可能です。体重、便の状態、および疾患活動性指数（DAI）スコアを用いた大腸炎の臨床的進行の評価を行います。

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、肝細胞に過剰な脂質が蓄積する一般的な代謝性疾患の一つです。持続的な炎症の結果、重度の肝線維化や癌化へと進行し、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）と呼ばれる状態になることがあります。従来のNAFLD/NASHモデルは通常、遺伝子改変または化学物質誘発によるものであり、ヒトの肝臓や免疫系との関連性が欠如しています。これに対し、我々は高脂肪・高炭水化物（HFHC）食のみを用いてHiMiceでNAFLD/NASHの特徴を再現することに成功しました。これにより、NASHの進行過程におけるヒト免疫細胞と肝細胞の相互作用を詳細に研究し、新たな免疫療法標的の特定や抗線維化薬の評価に役立てることが可能になります。

全身性エリテマトーデス（SLE）は、免疫系の機能障害に起因する多数の抗核抗体、全身性炎症、リンパ球減少症を特徴とする慢性自己免疫疾患です。Invivocue社では、B細胞増強型HiMiceにおいて、プリスタン単回投与による誘導で、SLEの臨床的および免疫学的特徴のほとんどを再現することに成功しました。このSLEモデルにおけるサイトカイン、自己抗体、T細胞・B細胞応答はヒト特異的です。したがって、このモデルは、疾患の病態生理学的研究、免疫療法の標的同定、および薬剤評価のための独自のin vivoプラットフォームを提供します。

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